嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法自2017年获得食品和药物管理局（FDA）批准以来，已成为许多适应症的有效治疗选择。然而，由于扩张、持久性和运输以及与侵袭性肿瘤微环境（TME）的相互作用的挑战，该疗法对实体瘤患者的应用有限。
明尼苏达州罗彻斯特梅奥诊所癌症研究人员理查德·G·维尔博士表示：“问题之一是CAR-T细胞可以杀死靶细胞，但肿瘤通过高度免疫抑制的微环境进行反击。”。“这会阻止T细胞正常工作并有效杀死癌细胞。”
发表在2022年4月版《科学翻译医学》上的一项研究报告了CAR-T细胞治疗实体瘤的进展。在这项研究中，Vile博士和他的同事使用溶瘤病毒来增强小鼠研究中的治疗，并辅以体外模型。具体而言，研究团队旨在了解如何使用溶瘤病毒刺激CAR-T细胞中的天然T细胞受体。
体内CAR-T细胞治疗效果改善
Vile博士解释说，研究人员希望利用CAR-T细胞将溶瘤病毒传递给位于TME的肿瘤细胞。这会因病毒感染而导致炎症环境，从而将“冷”或免疫浸润不良的肿瘤转变为“热”或高度浸润的肿瘤，并激发许多细胞因子的反应。
维尔博士说：“我们希望将病毒传递给肿瘤，病毒将有助于传递更多的T细胞作为回报。”。
在这项研究中，研究人员在体外将溶瘤病毒装载到CAR-T细胞上，并在体内激活天然T细胞受体。该方案能够治愈80%以上的皮下黑色素瘤和颅内胶质瘤小鼠，并观察到两种不同的病毒，水泡性口炎病毒（VSV）和呼肠孤病毒。在肿瘤部位以及表达肿瘤抗原的病毒、VSV和腺病毒中都可以看到治愈。
记忆细胞分化
除了直接影响外，双特异性CAR-T细胞还可以在体内通过原始病毒的全身增强而重新激活。这导致小鼠的长期治愈时间超过60天。它还表明，T细胞受体刺激可以提供增强CAR-T细胞治疗的机会。
Vile博士和研究团队观察到CAR-T细胞对病毒具有特异性，不仅表现为CAR-T细胞，而且表现为病毒T细胞。这些细胞开始分化为记忆细胞，并在小鼠体内持续的时间比传统的CAR-T细胞长得多。
“我们看到了CAR-T细胞识别病毒表达的抗原的额外好处，”Vile博士说。“这意味着，如果我们在肿瘤开始复发时再次发现病毒，T细胞就会像传统疫苗一样重新激活。”
CAR-T细胞治疗进展迅速
最有效的CAR-T细胞可以在体内长期存在。Vile博士和他的同事们已经在体外观察到了使用这种疗法对人体细胞产生的类似效果。需要在人体中进一步测试疗效并最终进行临床试验。
目前，CAR-T细胞治疗产品可用于治疗复发、难治性B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和B细胞急性淋巴细胞白血病，只要患者对二线治疗缺乏反应。由于最近FDA的批准，大型B细胞淋巴瘤患者如果对蒽环类一线化学免疫疗法无反应，或在最后一剂一线化学免疫治疗后12个月内出现复发迹象，可能有资格接受CAR-T细胞治疗作为二线治疗。
这项研究和其他研究是最早推进实体瘤治疗的研究之一。随着研究人员致力于学习新的应用，CAR-T细胞治疗领域正在快速发展。梅奥诊所综合癌症中心的护理团队可以根据CAR-T细胞治疗计划和产品的当前可用性评估患者的潜在资格。
